来源:学术经纬
间断禁食是一类深受减肥人群喜爱的饮食方式,它需要执行者严格控制进食的时间,比如一天之中只在 10 小时、8 小时的窗口内摄入食物。一些已有的研究数据显示,坚持间断禁食可以帮助调节血糖、血脂代谢,从而更有效地减轻体重。除此之外,间断禁食也与多器官功能的改善相关。
过往研究表明,禁食 24 小时后,肌肉中就会出现线粒体自噬结构,这也与禁食的健康益处有关。但具体哪些分子在禁食状态下介导了线粒体自噬仍是一个谜。
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近日,复旦大学上海医学院雷群英团队在《自然》(Nature)发表了全新论文。研究首次揭示了乙酰辅酶 A 作为“代谢信使”的非经典功能——它可直接调控线粒体自噬。另外,研究还发现一个名为 NLRX1 的蛋白,能够直接“感知”乙酰辅酶A的浓度变化,并参与线粒体的清理程序。新研究不仅解释了禁食为何有益健康,更为癌症治疗提供了潜在靶点。
研究中,作者首先使用了一种模拟轻度饥饿的培养液处理细胞。他们发现细胞的线粒体质量下降了,但这并非因为线粒体生成减少,而是因为自噬机制被激活了。这一点与过去发现的结果类似。
然而,令研究者意外的是,AMPK 和 mTOR 这两个公认的“细胞营养感知”通路并没有产生显著反应。这意味着,有一条全新的、不为人知的信号通路在暗中指挥。
通过质谱分析,研究团队将目光锁定在细胞质的乙酰辅酶A身上。
乙酰辅酶A是细胞代谢的核心枢纽,它连接着糖、脂肪和蛋白质的代谢。在经典的认知中,它主要通过作为蛋白质乙酰化的底物来影响细胞功能。然而,这项研究发现,在饥饿状态下,那些发生线粒体自噬的细胞,细胞质内的乙酰辅酶A水平显著下降了。
如果人为使用抑制剂降低细胞质乙酰辅酶A的水平,即使在不饥饿的情况下,也能成功诱导线粒体自噬;反过来,在饥饿时额外补充乙酸(能在细胞内转化为乙酰辅酶A),那么饥饿诱导的线粒体自噬就会被有效遏制。
这表明,乙酰辅酶A的下降,是启动线粒体自噬通路的关键信号指示。但细胞又是如何“读取”这个信号的呢?
为了找到执行这一任务的受体,研究人员进行了一次大规模的基因筛选。在海量基因中,NLRX1 脱颖而出,成为排名最高的候选者。随后的实验证明,NLRX1 蛋白确实是这条通路不可或缺的一环。
▲研究示意图(图片来源:参考资料[1])
在 NLRX1 功能缺陷的细胞中,无论是通过饥饿还是药物抑制乙酰辅酶A生成,都无法成功诱导线粒体自噬。在 NLRX1 基因敲除的小鼠中,药物或禁食诱导的线粒体自噬同样被大幅削弱。
分析实验显示,NLRX1 蛋白的 LRR 结构域形成了一个特殊的“口袋”。乙酰辅酶A能够直接插入这个“口袋”,与 NLRX1 特异性结合。当饥饿导致细胞质乙酰辅酶A水平下降时,已经结合的乙酰辅酶A从 NLRX1 上脱落。这会使 NLRX1 蛋白发生寡聚化,并后续启动线粒体自噬。
这一发现不仅解释了禁食益处的深层机制,也为癌症治疗提供新见解。例如,研究还发现癌细胞在接触 KRAS 抑制剂时,能主动降低乙酰辅酶A的水平,从而激活了 NLRX1 介导的线粒体自噬。这相当于癌细胞在药物攻击下启动的“自救程序”:通过清理线粒体,减少了活性氧等有害物质的产生,降低了氧化应激,从而顽强地存活下来。这一发现有望为 KRAS 突变肿瘤治疗带来新的启示。
参考资料:
[1] Zhang, Y., Shen, X., Shen, Y. et al. Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x